在美国食品药物管理局（FDA）加速核准但尚未取得足够医学实证的情况下，临床医师如何与阿兹海默症患者沟通Aducanumab药物使用? 在本文中，DynaMed神经学执行主编为我们深入分享几项观点。
2021年6月7日，美国食品药物管理局(FDA)针对治疗阿兹海默症状药物aducanumab加速予以核准，这个决定是根据两项尚未发表的第三期试验数据而来。其在发布核准的新闻稿中表示“只要替代评估指标能合理预测对患者的临床疗效，再加上必要的核准试验也能验证药物的预期临床疗效，那就可依据某种药物对该指标的效果来加速核准”。
阿兹海默症的“假设类淀粉蛋白连锁反应”(Amyloid cascade hypothesis)认为累积的β类淀粉蛋白(Amyloid Beta, Aβ)会造成脑部神经元受损，若这样的假设正确，那么将这种Aβ胜肽消除就应该能减缓阿兹海默症患者的临床恶化或改善临床症状。但到目前为止在锁定Aβ药物临床试验，其中包括像Aducanumab这种单株抗体对这项假设则尚未获得证实。
目前从2016年至今唯一发表过的Aducanumab药物临床试验就是第一期试验(主要评估安全性、药物耐受性及药物动力学)。在此第一期临床试验中，164名有阿兹海默症轻微失智的患者以静脉注射方式施打固定剂量Aducanumab四剂中的一剂，每剂量从1到10 mg/kg并用安慰剂为对照；这项小型试验的结果显示在这个剂量范围内，这种药物有足够的安全性与药物耐受性，因此也就成为更多正式临床试验基础，而包含53名患者的第二期试验则显示最高剂量达30 mg/kg时可能还算安全，但每剂量60 mg/kg就会造成严重淀粉样蛋白相关影像异常(amyloid related imaging abnormalities, ARIA)。
渤健公司 (Biogen) 也进行了两项类似且为期78周的Aducanumab第三期试验 – EMERGE和ENGAGE 截至2021年6月25日为止，这两者都尚未公布结果。本文根据的资料是来自2019年12月一场资料说明会的评论文章报导。在这些采取平行组、双盲且有安慰剂对照组研究里，涵盖有认知障碍或轻微失智且在PET造影上可看出脑部出现Aβ沉淀的个体(暗示阿兹海默症的病理学)。其主要结果在临床失智症综合评估量表(Clinical Dementia Rating Scale® Sum-of-Boxes, CDR-SB)上出现改变，而这在失智症试验中也通常都会使用这种评分量表；此临床评估量表总分是从0分(无任何障碍)到18分(重度障碍)，对于这份量表分析的分数显示增加1至2分就代表功能明显降低。
由于我们重视带有apolipoprotein E (APOE)基因epsilon 4患者身上施用高剂量会出现ARIA-水肿，因此这些研究从一开始就设计aducanumab药物的最高剂量只筛测至6mg/kg为止。但基于其他药物低剂量的试验都宣告失败且又认为大多数ARIA-水肿个案都是属于相对良性的过程，因此这些试验计划在中途就进行修改。渤健(Biogen)在开始将试验计划做了几项修改，包括将带有apolipoprotein E (APOE)基因epsilon 4患者这组身上施加渐增剂量提高到10 mg/kg。虽然原先指定的无益分析时程未做调整，但渤健(Biogen)在2019年3月宣布根据原先指定的无益分析本项试验却已中止(亦即aducanumab并无疗效)。
渤健(Biogen)在2019年10月又发布一份有关aducanumab数据库重新分析的新闻稿，该数据库包括无益分析后所搜集的数据 –– 而这次却表示aducanumab在两项试验中都具有临床疗效；不过在2019年12月的一次国际会议中发表了这项分析中经过挑选的数据却又宣称高剂量的aducanumab在两项试验中都有疗效；于是渤健(Biogen)就在2020年7月向美国食药局(FDA)提出申请。
这项EMERGE试验重新分析在主要结果(CDR-SB)和两项次要结果(简易心智量表与阿兹海默症评估量表-认知13种项目表)上的高剂量aducanumab均能显示疗效，但低剂量aducanumab则没有；至于在ENGAGE这项试验的重新分析与安慰剂组对照结果无论是低剂量或高剂量，aducanumab都难以发挥药效，对此渤健(Biogen)则全力投入全面事后探索分析来解释这两项试验之间会出现不一致的临床结果；但在牵涉到多种变量的情况下，这种分析具有极高风险，根据报导这些试验的患者人数及施打高剂量aducanumab剂数都不一样 ––渤健(Biogen)一直都以这个差别来解释两项试验之间的不一致；其两项试验报告呈现CDR-SB与高剂量aducanumab的差异范围是0.26–1.02，但就临床重要差异来说这顶多只能算是低点；至于在最终公布的报告中，这些结果与信赖区间是否仍能持续则是未知数。
通过这两项试验的类淀粉蛋白PET造影可看出，脑部β类淀粉蛋白的减少与剂量有关，这也促使美国食药局(FDA)在核准这个药物时，针对这项替代评估指标提出看法。而对于患者与家属来说，清除脑部的类淀粉蛋白负荷是否就能解释成有明显的临床上改善或使功能衰退变得稳定则依然不能确定。
目前，我们所面对的这两项复杂试验，它们的结果不但不一致，而且在事后分析中都经历了全面的重新分析。除此之外，它们报告的方式，也无法让人做广泛的批判性评论。未公布的数据本质上就是不完整、没有同侪审查、极可能带有偏差，而且在当作临床决策的参考时更应该极为谨慎。最后，即使我们不考虑以上这些问题，这项报告的结果充其量也只能说是模棱两可。
关于使用这种昂贵又还不确定有临床疗效的药物，美国食药局(FDA)做出这项核准让临床医师必须跟心力交瘁同时又满怀期待的患者与家属提供意见却在自身的专业立场上变得左右为难。另外目前也欠缺了解谁应该接受这种治疗的临床指南（像是因阿兹海默症出现极轻微或轻度失智的患者或所有出现阿兹海默症状的患者）更进一步让问题变得更加复杂。其明显的要作为管理决策指南就一定要另外再做高剂量的aducanumab第四期试验并加上更长期、更完整的追踪，而我们相信这些结果最后也将影响美国食药局(FDA)的决定。