与胆固醇治疗试验者（CTT）采用的个体患者数据荟萃分析（IPDMAs）不同，美国预防服务工作组（USPSTF）的系统评价和荟萃分析（SRMA）则是基于汇总数据荟萃分析（ADMA）。由于进行IPDMA所需工作量大，ADMA更为常见。实际上，大部分的荟萃分析都是ADMAs，而非IPDMAs。尽管ADMAs更为普遍，但由于其使用的是研究层面而非个体患者层面的数据，因此在数据粒度上存在一定程度的损失。那么，关于他汀类药物在心血管疾病（CVD）一级预防中的作用，尤其是剂量反应效应方面，USPSTF的SRMA有何发现呢？
在USPSTF的SRMA中，相较于其他结果，某些结论的推断相对有限。例如，尽管致命性卒中事件数据涵盖了29,520人中的115例，但这些数据主要来源于两项中等强度他汀类药物试验（使用限制最大似然估计器的随机效应模型下的风险比RR为0.63，95%置信区间CI为0.15至2.58）和一项高强度他汀类药物试验（RR为0.5，95%CI为0.13至2.00）。其中，大部分事件（115例中的100例）来自一项中等强度他汀类药物试验。尽管目前没有证据表明存在剂量反应效应，但这些数据仍然较为有限，难以提供深入的见解。事实上，USPSTF的作者也就剂量反应效应做出了类似的评论。然而，这种局限性并不适用于所有考虑中的结果。
接下来，我们来看心血管（CV）复合终点。复合终点可能会带来一些问题。其中，血管重建是心血管复合终点中经常引发争议的一个结果，因为它容易受到主观因素的影响，并且在人们心目中的重要性通常不及心脏病或卒中。就当前的讨论而言，这一点并不特别令人担忧。虽然USPSTF和CTT都将血管重建纳入其复合终点，但通过审查构成复合终点的各个独立终点的相关数据，我们可以确信血管重建并没有产生不当的影响。也就是说，即使复合终点仅由所谓的“硬”终点组成，其各个组成部分也可能具有不同的相对重要性，比如有人可能更害怕中风而不是心脏病，反之亦然。尽管有人对复合终点持有疑虑，但临床现实是，一级预防主要关注的是心血管事件（即复合终点）的10年风险，这反映在各大指南和该领域所使用的预测模型中，如汇总队列方程或最近发布的PREVENT方程（见相关应用）。不过，PREVENT方程也用于预测复合终点各组成部分的风险。
那么，USPSTF SRMA中的心血管复合终点情况又如何呢？
以下是根据试验中使用的他汀类药物强度水平分组的、对心血管复合终点有贡献的试验的森林图（以下所有分析均使用R语言中的meta包[6.2-1]版本进行）。先透露一下结果：基于他汀类药物强度的数据并不支持剂量反应效应的存在。
目视分析“揭示真相”：低强度以及低至中等强度的他汀类药物疗法效果稳定，且两者与高强度他汀类药物疗法的效果基本相当。如果仔细观察，或许可以注意到效果估计值的变化趋势似乎表明，这些方法中任何一种都可能“优于”中等强度的他汀类药物疗法（但应避免过度解读）。然而，从目前的模式来看，并没有证据表明他汀类药物在一级预防中存在剂量反应效应。
值得一提的是，对低强度、低至中等强度以及高强度试验进行亚组效应的正式统计学检验，并未达到显著性水平（相差甚远）。这一点从下图中可以直观感受到，而正式检验得到的p值为0.74，进一步印证了上述观察结果。
但是，这一切真的能确凿地证明他汀类药物在心血管疾病一级预防中不存在剂量反应效应吗？抱歉，这个问题相当复杂。
上述内容主要是基于不同研究之间的比较。在尝试对荟萃分析中的亚组效应进行探究时，仅仅依赖研究间的比较可能会存在偏差，甚至导致错误的推断。在其他条件相同的情况下，基于研究内部数据进行的亚组分析将更具说服力。当然，所有其他关于亚组分析的考量在此也同样适用；这只是对荟萃分析中亚组分析的一个重要额外考量。
与此相关的是，尽管现有的证据全部来自二级预防试验，因此可能存在一定的间接性，但仍有试验证据表明，他汀类药物的较高剂量可能对心血管事件提供一定程度的更大保护。例如，TNT试验（阿托伐他汀80毫克对比阿托伐他汀10毫克）、PROVE IT-TIMI 22试验（阿托伐他汀80毫克对比普伐他汀40毫克）、A to Z试验（辛伐他汀从40毫克递增至80毫克对比安慰剂递增至辛伐他汀20毫克）、IDEAL试验（阿托伐他汀40-80毫克对比辛伐他汀20-40毫克）以及SEARCH试验（辛伐他汀80毫克对比20毫克）。
虽然并非所有这些试验都明确显示了他汀类药物的益处（例如SEARCH试验），但也有一些试验确实显示了其益处（例如TNT和IDEAL试验）。需要强调的是，这些并不是亚组分析的结果。这些试验是将患者随机分配到不同剂量的他汀类药物组中。综合考虑这些试验的结果，CTT团队在早先的一项不依赖于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低程度的分析中发现，心血管事件的风险比为0.85（95%置信区间为0.82至0.89）。尽管很多人可能认为这些绝对益处相对温和（例如，在TNT试验中，主要心血管事件结果在平均随访4.9年期间的绝对风险降低[ARR]约为2.2%；在IDEAL试验中，主要心血管事件结果在平均随访4.8年期间的ARR约为1.7%），但它们确实显示了他汀类药物在预防心血管事件方面的积极作用。
那么，这究竟意味着什么呢？很抱歉，这个问题我们暂时还不能给出确切答案，这将是下周探讨的话题！