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Reference: J Thromb Haemost 2014 Jul;12(7):1086 JAMA 2014 Jun 18;311(23):2414
O MBE em Foco desta semana destaca os resultados de duas revisões sistemáticas recentes que avaliaram a segurança e eficácia de trombolíticos em comparação anticoagulantes em pacientes com risco intermediário de embolia pulmonar (EP) e chegaram a conclusões diferentes devido a diferentes metodologias.
Após o diagnóstico de uma EP em um paciente, o próximo passo é fazer uma avaliação de risco para orientar a tomada de decisão de escolha entre anticoagulação ou trombólise. A decisão depende de vários fatores, incluindo a estabilidade hemodinâmica do paciente e seu risco estimado de sangramento. As diretrizes atuais do American College of Chest Physicians (ACCP; Chest 2012 Feb;141[2 Suppl]:e419S full-text) sugerem o uso de trombolíticos para:
pacientes com embolia pulmonar aguda associada a hipotensão e sem grande risco de sangramento
selecionar pacientes com EP´s agudas não associadas a hipotensão e com baixo risco de sangramento, cuja apresentação clínica inicial, ou curso clínico após o início da terapia anticoagulante, sugere risco elevado de desenvolvimento de hipotensão
No entanto, a evidência para a segurança e a eficácia dos trombolíticos em relação aos anticoagulantes na maioria dos pacientes com risco intermediário de EP tem sido limitada. A EP de risco intermediário (também chamada de EP submaciça) foi definida como estabilidade hemodinâmica com disfunção ventricular direita ou lesão miocárdica, e esta definição é consistente com as diretrizes tanto da American Heart Association (AHA, Circulation 2011 Apr 26;123(16):1788 full-text) quanto da European Society of Cardiology (ESC, Eur Heart J 2008 Sep;29(18):2276 full-text). Uma revisão Cochrane anterior de 8 ensaios clínicos randomizados com 679 adultos que tiveram EP encontrou evidências suficientes para apoiar o uso da terapia trombolítica, mas ela não incluiu uma análise específica para pacientes com PE de risco intermediário (Cochrane Database Syst Rev 2009 Jul 8;(3):CD004437). Duas revisões sistemáticas recentes compararam trombolíticos a anticoagulantes nesta população, especificamente.
A primeira revisão sistemática identificou seis ensaios clínicos randomizados que comparam trombolíticos (alteplase ou tenecteplase) com heparina em 1510 pacientes com EP de risco intermediário. Ela não encontrou diferenças significativas na mortalidade por todas as causas (razão de risco 0,72, IC de 95% 0,39-1,31) na análise dos seis ensaios ou risco de sangramento importante (razão de risco 2,07, IC de 95% 0,58-7,35) em uma análise de 5 ensaios com 1.474 pacientes. No entanto, os intervalos de confiança, tanto para mortalidade quanto para sangramento importante não puderam excluir diferenças clinicamente significativas entre os trombolíticos e a heparina (J Thromb Haemost 2014 Jul;12(7):1086).
A segunda revisão sistemática identificou 16 estudos randomizados que comparam trombolíticos com anticoagulantes, e incluiu uma análise separada de oito estudos com 1.775 pacientes que tiveram PE de risco intermediário. Esta revisão sistemática incluiu todos os estudos incluídos na revisão sistemática acima mencionada, bem como dois ensaios adicionais para a sua análise de mortalidade e três ensaios adicionais para a análise de grandes sangramentos. A inclusão desses estudos resultou em diferenças estatisticamente significativas tanto para mortalidade decrescente (OR 0,48, IC de 95% 0,25-0,92) quanto para aumento dos sangramentos importantes (odds ratio 3,19, IC de 95% 2,07-4,92) em análises de todos os 8 ensaios (JAMA 2014 Jun 18;311(23):2414).
Embora existam pequenas diferenças entre as duas revisões sistemáticas nas análises específicas utilizadas, o principal motivo para as suas conclusões opostas é a escolha de quais estudos incluir. Embora as exclusões não tenham sido descritas em detalhe, a revisão sistemática menor descreve a exclusão do estudo Moderate Pulmonary Embolism Treated with Thrombolysis (MOPETT) devido a critérios de inclusão que não abordam especificamente a questão da disfunção do ventrículo direito ou lesão miocárdica. Este ensaio randomizou 121 pacientes para receberem alteplase ou heparina/enoxaparina, mas usou critérios de inclusão que não correspondem às definições de disfunção do ventrículo direito ou lesão miocárdica descritas nas diretrizes acima da AHA e da ESC. Como consequência, a inclusão deste ensaio pode não ser apropriada para conclusões em pacientes com risco intermediário de EP, sugerindo que o benefício na mortalidade encontrado com os trombolíticos pode não ser válido. Ao mesmo tempo, esta revisão sistemática excluiu dois outros ensaios de sua análise para hemorragias importantes sem explicação, trazendo dúvida sobre a conclusão da inexistência de diferença entre grupos para este resultado.
Esta análise destaca um aspecto importante da avaliação crítica das revisões sistemáticas, ou seja, a necessidade de definir claramente a população de interesse e determinar o quão estritamente os estudos incluídos na revisão aderem a esta definição. O fato de que os resultados de mortalidade e hemorragia grave dependem de que estudos exatos serão incluídos na análise adiciona um nível de incerteza aos achados que torna difícil extrair conclusões fortes quanto a segurança ou eficácia. Ensaios randomizados futuros, como o grande ensaio PEITHO (N Engl J Med 2014 Apr 10;370(15):1402), de alta qualidade, certamente ajudarão a esclarecer isso. Atualmente, qualquer vantagem na mortalidade atribuída aos trombolíticos é incerta e, ao mesmo tempo, há uma preocupação razoável quanto ao aumento do risco de sangramentos importantes com trombolíticos em comparação com anticoagulantes nesta população de pacientes.
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