Opracowanie szczepionki jest zwykle długim, żmudnym procesem. Jednak w środku pandemii COVID-19 świat potrzebuje teraz szczepionki SARS-CoV-2.
Pierwszym krokiem w projektowaniu szczepionki jest identyfikacja celu szczepionki, czyli “antygenu będącego przedmiotem zainteresowania” z patogenu. Powierzchnia SARS-CoV-2 jest otoczona białkami kolczastymi, które umożliwiają jej wnikanie do ludzkich komórek poprzez interakcję z receptorem ACE2. Na szczęście wiemy z wcześniejszych badań nad SARS-CoV-1 i MERS-CoV, że białko kolczaste na SARS-CoV-2 jest prawdopodobnie idealnym celem szczepionki. Aby wygenerować odporność na SARS-CoV-2, szczepionka powinna wywołać silną i dobrze ugruntowaną odpowiedź immunologiczną na białko kolczaste zawierające komórki T oraz neutralizujące (nie tylko wiążące) przeciwciała, które następnie zapobiegną zakażeniu komórek ludzkich przez SARS-CoV-2.
Istnieje wiele platform dla dostarczania białka kolczastego do komórek immunologicznych gospodarza (tj. komórek prezentujących antygen), które inicjują odporność na SARS-CoV-2. Szczepionki przeciwko całemu patogenowi, szczepionki podjednostkowe (atenuowane lub inaktywowane), szczepionki przeciwko kwasom nukleinowym i szczepionki przeciwko wektorom wirusów są możliwymi opcjami dla szczepionki SARS-CoV-2, każda z nich ma swoje unikalne zalety i wady.
- Szczepionki przeciwko całemu patogenowi składają się z całych patogenów, które zostały atenuowane (osłabione) lub inaktywowane (zabite) tak, że nie mogą już powodować choroby.
- Stworzenie żywej szczepionki atenuowanej wymaga wprowadzenia żywego wirusa do innego żywiciela (zwierzęcia, hodowli tkankowej lub zarodka), tak aby mógł on gromadzić mutacje, które pozwolą mu na rozwój u nowego żywiciela. Dzięki temu wirus jest lepiej przystosowany do nowego żywiciela i nie jest już szkodliwy dla pierwotnego żywiciela (człowieka lub celu szczepienia). Proces ten wymaga jednak czasu. Chociaż żywe szczepionki wywołują silną odpowiedź immunologiczną, kolejną wadą jest to, że są one powszechnie przeciwwskazane u osób z obniżoną odpornością i w ciąży.
- Szczepionki inaktywowane (zabite) wirusowe polegają na zabiciu wirusa za pomocą środków chemicznych, ciepła lub promieniowania i wymagają obchodzenia się z dużymi ilościami materiału zakaźnego. Utrzymanie integralności białka kolczastego miałoby kluczowe znaczenie dla stworzenia skutecznej, ale i bezpiecznej szczepionki, a procesy inaktywacji wirusa mogą sprawić, że będzie to trudne.
- Szczepionki podjednostkowe różnią się od całych szczepionek patogennych tym, że zamiast całego patogenu dostarczają do komórek odpornościowych gospodarza wyłącznie antygen będący przedmiotem zainteresowania (białko kolczaste) w celu pobudzenia odporności. Są one często słabo immunogenne, dlatego wymagają adiuwantów, które mogą ograniczać światową zdolność produkcyjną.
- Szczepionki przeciwko kwasom nukleinowym są podobne do szczepionek podjednostkowych, ponieważ dostarczają wyłącznie interesujący je antygen, ale czynią to poprzez dostarczenie materiału genetycznego, który go koduje. Własne komórki organizmu wykorzystują następnie ten materiał genetyczny - DNA przenoszone w plazmidach, RNA przenoszone w nanocząsteczce lipidowej lub kwas nukleinowy przenoszony w łagodnym wirusie - do wytworzenia antygenu będącego przedmiotem zainteresowania.
- Szczepionki DNA i RNA są łatwe do skalowania i nie wymagają manipulowania materiałem zakaźnym. Nie opracowaliśmy jeszcze szczepionek DNA lub RNA dopuszczonych do stosowania u ludzi, co oznacza jednak, że konieczna jest całkowicie nowa infrastruktura do ich produkcji i dystrybucji. Szczepionki DNA mają również potencjał mutagenności, którego można uniknąć dzięki szczepionkom RNA.
- Szczepionki przeciwko wektorom wirusowym przenoszą materiał genetyczny do komórek ludzkich za pomocą łagodnego wirusa. Jest to jedyna szczepionka zawierająca kwas nukleinowy, dla której posiadamy już istniejącą ludzką szczepionkę (ERVEBO, viral vector vaccine for Ebola). Przy opracowywaniu szczepionki wektorowej ważne jest, aby wziąć pod uwagę każdą istniejącą odporność na wektora wirusowego, która mogłaby osłabić skuteczność szczepionki.
Po opracowaniu szczepionki kandydującej, musi ona przejść kilka prób zanim zostanie zatwierdzona do użytku publicznego. Szczepionki kandydujące są początkowo testowane na zwierzętach w próbach przedklinicznych i obejmują ocenę bezpieczeństwa, immunogeniczności i skuteczności. Po przeprowadzeniu prób przedklinicznych, szczepionka kandydująca może zostać zatwierdzona do badań na ludziach, począwszy od prób fazy I. Próby fazy I oceniają bezpieczeństwo, reaktogenność (typowe działania niepożądane szczepionki, takie jak ból w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie, gorączka), immunogenność, harmonogram i dawkowanie w małej grupie zdrowych uczestników. Badania fazy II są rozszerzoną wersją badań fazy I i obejmują część populacji docelowej. Skuteczność szczepionki jest ostatecznie oceniana podczas badań fazy III. Jeśli nowa szczepionka uzyska zgodę Food and Drug Administration - FDA*, przechodzi do badań fazy IV, które oceniają długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność.
Zazwyczaj każdy z tych kroków może trwać miesiące, jeśli nie lata, i następować po sobie kolejno. Przeciętnie, badania przedkliniczne i kliniczne trwają łącznie 15-20 lat. Na szczęście, i z wielu powodów, jeśli chodzi o SARS-CoV-2, ta linia czasowa została znacznie przyspieszona. Oto dlaczego - po pierwsze, mamy wiele danych z SARS-COV-1 i MERS-CoV do wykorzystania. Mamy również cały świat pracujący nad osiągnięciem tego samego celu; według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) na koniec czerwca jest 141 kandydatów na szczepionki, a 16 jest już w badaniach klinicznych. Badania przedkliniczne i kliniczne również zaczęły się nakładać, co komplikuje ramy czasowe. Istnieje również wielu chętnych ochotników i szybko uzyskiwanych pozwoleń federalnych, które sprawiają, że szacunki dotyczące szczepionki do połowy 2021 roku (zamiast 2035 roku w normalnych warunkach) są bardziej osiągalne.
Pomimo takiego zapału w rozwoju, istnieją znaczne wyzwania i potencjalne zagrożenia, które mogą się pojawić w przyszłości. Jak na ironię, może być trudno wykazać, że szczepionka kandydująca jest skuteczna w badaniach III fazy, jeśli dystans społeczny lub inne mechanizmy zmniejszające rozprzestrzenianie się (maski, mycie rąk) spowalniają tempo nowych zakażeń. Jednym ze sposobów na obejście tego problemu jest wybór uczestników badań fazy III, którzy już są w grupie podwyższonego ryzyka zakażenia SARS-COV-2, a wśród nich pracownicy służby zdrowia, osoby mieszkające w ośrodkach kongregacyjnych lub niezbędni pracownicy w miejscach bliskiego kontaktu, takich jak fabryki. Inną, bardziej wątpliwą z etycznego punktu widzenia opcją jest przeprowadzenie testów Human Challenge, w których uczestnicy są zaszczepieni szczepionką kandydacką, a następnie celowo narażeni na SARS-COV-2.
Pomijając testy Human Challenge, istnieje również potencjalne ryzyko, że w wyniku zastosowania szczepionki kandydującej dojdzie do wzmocnienia zależności od przeciwciał. Jest to zjawisko, w którym wiązanie się wirusa z nieneutralizującymi lub wiążącymi się przeciwciałami może wzmocnić wnikanie wirusa do komórek i prowadzić do zwiększonej infekcyjności i zjadliwości. Jest to jeden z powodów, dla których zachowanie integralności białka kolczastego przy tworzeniu szczepionki kandydującej do SARS-CoV-2 jest tak ważne - ponieważ zmiana w białku kolczastym może ostatecznie doprowadzić do związania się, a nie neutralizacji przeciwciał.
Zazwyczaj produkcja rozpoczyna się po zakończeniu badań klinicznych. Kilka grup, takich jak Koalicja na rzecz Innowacji w zakresie Gotowości do Epidemii (CEPI) i Urząd ds. Zaawansowanych Badań i Rozwoju (BARDA), dokonuje jednak wstępnych inwestycji w produkcję w oczekiwaniu na szczepionkę dla SARS-COV-2. I ostatecznie inwestycje te będą napędzać dystrybucję. Aby temu przeciwdziałać, WHO uruchomiła globalną inicjatywę mającą na celu zapewnienie sprawiedliwego dostępu do szczepionki na całym świecie, a grupy (takie jak CEPI) i kraje na całym świecie zobowiązały się do udzielenia wsparcia.
Realistycznie rzecz biorąc, aby zaspokoić światowy popyt, będziemy potrzebować więcej niż jednej szczepionki. Posiadanie więcej niż jednej szczepionki pomoże uniknąć wąskich gardeł w produkcji, a niektóre szczepionki mogą być bardziej skuteczne w niektórych populacjach. Pomimo tych przeszkód, biorąc pod uwagę postęp, jaki dokonał się w ciągu zaledwie sześciu miesięcy od pierwszych udokumentowanych przypadków SARS-CoV-2, z pewnością jest miejsce na nadzieję na bezpieczną i skuteczną szczepionkę SARS-CoV-2 w przyszłości.
* [przypis tłum.] W Europie odpowiednikami FDA są “w procedurze krajowej lub procedurach europejskich (wzajemnego uznania/zdecentralizowanej) Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub w procedurze centralnej Europejska Agencja Leków (European Medcinal Agency, EMA)".
AUTORKA | Nicole Jensen, MD
Nicole Jensen, doktorantka, ukończyła szkołę medyczną na State University of New York (SUNY) Downstate College of Medicine i jest absolwentką University of Virginia (UVA) Family Medicine Residency Program. W przyszłym roku będzie przebywać w UVA jako stypendystka ds. rozwoju wydziału.