La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive et irréversible qui, en France, touche environ 20%1 des adultes âgés de plus de 80 ans. Deux types de lésions semblent jouer un rôle dans le développement de cette maladie : les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Chacune de ces lésions est associée à une protéine : le peptide ß amyloïde pour les dépôts amyloïdes, et la protéine tau phosphorylée pour les dégénérescences neurofibrillaires. On suspecte que l’allèle 4 du gène APOE (APOE4 ou apolipoprotéine E4) contribue à l’augmentation de l’accumulation d’amyloïde et constitue l’un des principaux facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer tardive. La complexité de l’évolution de la maladie d’Alzheimer et son caractère fatal, associés à l’efficacité limitée des traitements disponibles, font que l’on place de grands espoirs dans le développement d’un médicament « miracle ».
L’aducanumab, est un anticorps monoclonal anti-amyloïde dont l’effet est de combattre les formes solubles et insolubles des peptides amyloïdes pour freiner ou réduire les signes cliniques de démence. En juin 2021, cette molécule a obtenu une approbation accélérée de mise sur le marché de la part de la Food & Drug Administration américaine. Dans la foulée d’une étude de phase 1b (PRIME) suggérant un ralentissement du déclin clinique, les chercheurs de Biogen ont mis en place une nouvelle étude reposant sur deux essais cliniques - EMERGE (1638 patients) et ENGAGE(1647 patients) pour étudier l’efficacité et l’innocuité de l’aducanumab.
Les résultats de ces deux essais - de conception similaire - ont mis au jour des discordances. Aucun de ces deux essais n’a trouvé de différences significatives dans les critères de jugement cliniques primaires ou secondaires comparant l’aducanumab à faible dose au placebo. Cependant, les deux essais ont révélé une augmentation du nombre d’événements indésirables en relation avec le traitement, incluant un œdème ARIA chez 43% (42%) des porteurs d’APOE4 recevant de l’aducanumab à forte dose, chez 30% (29%) de ceux recevant une faible dose et deux pourcent (2%) de ceux recevant un placebo - respectivement dans les essais EMERGE et ENGAGE.
En conclusion, il apparaît que ce nouveau traitement prometteur pour la maladie d’Alzheimer a eu des performances décevantes dans deux essais cliniques coûteux. L’énergie consacrée à la mise en oeuvre d’analyses exploratoires post-hoc approfondies pour tenter d’expliquer le manque de signification statistique et la discordance entre les essais n’inspire que peu de confiance dans l’efficacité de l’aducanumab. Cependant, une chose est désormais certaine : plus les doses de ce principe actif sont élevées plus le risque de préjudice est important. Clairement, les chercheurs impliqués dans ce projet (et Biogen) voulaient que ce médicament fonctionne – nous le voulions tous. Mais à moins que nous n’ayons des raisons de croire qu’à une dose plus élevée, la courbe dose-réponse pour le bénéfice puisse soudainement dépasser la courbe dose-réponse pour les dommages, la mise en place d’essais supplémentaires pourrait être considérée comme contraire à l’éthique.
Dans ce contexte, il semble que ce nouvel essai concernant un traitement contre Alzheimer – une maladie qui aurait désespérément besoin d’un miracle - ait été vain…
Pour en savoir plus sur la réaction initiale du "Deputy Editor of Neurology" de DynaMed, consultez la version originale de l'article EBSCO Health Notes publié en juin 2021.
1 France Alzheimer
Mention de réserve : Ce contenu à caractère médical est une traduction d’un article initialement publié sur la version américaine du blog EBSCO Heath Notes. Malgré tout le soin que nous y avons apporté, il se peut qu’une erreur ait pu s’y glisser. Si vous le constatez, n'hésitez pas à nous en faire part. Nous ne manquerons pas de tenir compte de vos commentaires.